Υπολογιστική και Γνωσιακή Νευροεπιστήμη

Το αξιοσημείωτο και αυξανόμενο οικονομικό φορτίο που επιφέρουν οι νευρολογικές, ψυχιατρικές και γνωσιακές διαταραχές, κυρίως λόγω της έλλειψης αποτελεσματικών θεραπειών, σε συνδυασμό με την αυξανόμενη γήρανση του πληθυσμού, καθιστά επείγουσα την ανάγκη για καινοτόμες θεραπείες με στόχο την πρόληψη, την καθυστέρηση έναρξης, ή την ανακούφιση από τα συμπτώματα των ασθενειών αυτών. Η χρήση εν τω βάθει ηλεκτρικής εγκεφαλικής διέγερσης (Deep Brain Stimulation-DBS), έχει αποδειχθεί ότι παρέχει εντυπωσιακά οφέλη για άτομα με προχωρημένη νόσο του Parkinson, ιδιοπαθή τρόμο και δυστονία, όπου οι συμβατικές θεραπείες αποτυγχάνουν. Επιπλέον, έχουν αναπτυχθεί υποσχόμενες εφαρμογές του DBS για τη θεραπεία νευροψυχιατρικών διαταραχών, όπως η δυσίατη ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή, το σύνδρομο Tourette, η μείζων καταθλιπτική διαταραχή, η τοξικομανία και η νευρική ανορεξία. Υπάρχουν, ωστόσο, προκλήσεις, οι οποίες σχετίζονται κυρίως με τη βελτιστοποίηση της αποτελεσματικότητας της διέγερσης μέσω προηγμένων στρατηγικών σε πολλαπλά περιεγχειρητικά επίπεδα. Το ερευνητικό μας έργο στους τομείς της γνωσιακής και υπολογιστικής νευροεπιστήμης συνοψίζεται ως εξής.

Ανάλυση της Ηλεκτροφυσιολογικής Δραστηριότητας του Εγκεφάλου

Η ηλεκτρική δραστηριότητα του εγκεφάλου μπορεί να καταγραφεί είτε επιφανειακά, από την εξωτερική επιφάνεια του κεφαλιού (Ηλεκτροεγκεφαλογράφημα (ΗΕΓ) / Προκλητά Δυναμικά (ΠΔ)), είτε απευθείας από εν τω βάθει εγκεφαλικές δομές (εν τω βάθει Ηλεκτροεγκεφαλογράφημα ή δυναμικά τοπικού πεδίου). Έρευνα σχετική με την ανάλυση αυτών των σημάτων, έχει ως στόχο τις ακόλουθες εργασίες:

Εξαγωγή χαρακτηριστικών και ταξινόμηση

Από τις καταγραφές της ηλεκτρικής δραστηριότητας του εγκεφάλου μπορούν να εξαχθούν διάφορα χαρακτηριστικά μεγέθη, με χρήση τεχνικών όπως αυτοπαλινδρομούμενα μοντέλα μιας ή πολλών μεταβλητών, αρμονική ανάλυση, μετασχηματισμό κυματιδίου, ενέργεια χαρακτηριστικών ρυθμών (α,β,δ,θ) κ.α., προκειμένου να μειωθεί η διάσταση του σήματος και να εστιάσουμε σε συγκεριμένα χαρακτηριστικά του σήματος. Κάνοντας χρήση αυτών των χαρακτηριστικών μεγεθών τα βιοσήματα είναι δυνατό να κατηγοριοποιηθούν σε υγιή και παθολογικά, ενώ μπορεί να γίνει αναγνώριση των εσωτερικών εγκεφαλικών δομών από τις οποίες προέρχεται ένα σήμα, από τα χαρακτηριστικά του σήματος, κάνοντας παράλληλα χρήση ευφυών υπολογιστικών μεθόδων. Επιπλέον, οι ερευνητικές μας προσπάθειες περιλαμβάνουν την ολοκλήρωση πρωτότυπων μαθηματικών μεθόδων μέσω αποτελεσμάτων από δοκιμές ψυχοακουστικής διερεύνησης και καταγραφή σημάτων ΗΕΓ και ΠΔ, με στόχο να παρέχουν γνώση σε σχέση με τους ποικίλους συμμετέχοντες μηχανισμούς στην αντίληψη και την επεξεργασία της ακουστικής πληροφορίας. Το ενδιαφέρον μας επικεντρώνεται στην αξιολόγηση πιθανών εναλλαγών σε καταγραφές ΗΕΓ και ΠΔ, υπό την επίδραση ηχητικών ερεθισμάτων, εξαιτίας της έκθεσης στην ηλεκτρομαγνητική ακτινοβολία τερματικής συσκευής κινητών επικοινωνιών τρίτης γενιάς. Έχει σχεδιαστεί και διεξαχθεί πειραματική μελέτη σε ενήλικες εθελοντές. Η αριθμητική αξιολόγηση της απορροφούμενης ηλεκτρομαγνητικής ενέργειας από λειτουργικές εγκεφαλικές δομές πραγματοποιείται μέσω ενός ειδικά σχεδιασμένου αριθμητικού εργαλείου δοσιμετρίας για λειτουργικές υποδομές, με βάση τον ανατοµικό άτλαντα εγκεφάλου των Talairach-Tournoux. Η μελέτη ολοκληρώνεται μέσω στατιστικής ανάλυσης καταγραφών ΗΕΓ και ΠΔ και επεξεργασίας σήματος στο πεδίο του χρόνου με χρήση καινοτόμων μεθόδων και με έμφαση σε συγκεκριμένα φάσματα συχνοτήτων της εγκεφαλικής λειτουργίας.

Πρόβλεψη επιληπτικών κρίσεων

Η επιληψία προσβάλει περίπου το 1% του πληθυσμού παγκοσμίως ή περισσότερους από 50 εκατομύρρια άτομα. Ένα από τα πιο επιβαρυντικά χαρακτηριστικά της νόσου είναι ο μη προβλέψιμος τρόπος με τον οποίο εμφανίζονται οι επιληπτικές κρίσεις. Το στοιχείο αυτό καθιστά αναγκαία τη σχεδίαση και εφαρμογή αλγορίθμων με υψηλή ευαισθησία και ειδικότητα, ικανών να προβλέψουν μια επερχόμενη επιληπτική κρίση, κατάλληλων να «οδηγήσουν» «έξυπνες» εμφυτεύσιμες ή μη-εμφυτεύσιμες συσκευές στο να αποτρέψουν με χρήση ηλεκρικού ερεθισμού ή έγχυσης φαρμάκων την εξέλιξη της επερχόμενης κρίσης. Εναλλακτικά, τέτοιες συσκευές θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για να προειδοποιήσουν απλά τον ασθενή σχετικά με την επερχόμενη κρίση, ώστε εκείνος να πάρει τα απαραίτητα μέτρα προστασίας ώστε να αποφύγει πιθανό τραυματισμό. Διάφορες μελέτες έχουν συγκεντρώσει αποδεικτικά στοιχεία για την ύπαρξη προ-κριτικής περιόδου (περιόδου που προηγείται της επιληπτικής κρίσης) η οποία είναι δυνατό να εντοπιστεί με χρήση ποικίλων χαρακτηριστικών μεγεθών. Ο απώτερος στόχος της ομάδας μας είναι η επίτευξη πρόβλεψης επιληπτικών κρίσεων με εξατομικευμένο τρόπο (βασισμένο σε κάθε ασθενή χωριστά) με υψηλή ευαισθησία και ειδικότητα, αναπτύσσοντας και εφαρμόζοντας κατάλληλα επιλεγμένους αλγορίθμους σε καταγραφές επιφανείας επιληπτικών ασθενών. Τα χρησιμοποιούμενα δεδομένα αποκτώνται στη Μονάδα Μακράς Διάρκειας Βίντεο-Ηλεκτροεγκεφαλικών (ΗΕΓ) Καταγραφών της Μονάδας Χειρουργικής της Επιληψίας του Νοσοκομείου Ευαγγελισμός, που υπάγεται στο Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, κατά τη διάρκεια προεγχειρητικού ελέγχου ασθενών με ανθεκτική επιληψία έσω κροταφικού λοβού υποψήφιων για χειρουργική της επιληψίας. Η ομάδα μας μελετά διάφορους αλγορίθμους με στόχο την πρόβλεψη των κρίσεων. Αυτοί περιλαμβάνουν τόσο μονομεταβλητά όσο και διμεταβλητά μεγέθη, γραμμικά και μη γραμμικά, με έμφαση στα μη γραμμικά, ενώ πηγάζουν κυρίως από τη μη-γραμμική δυναμική (πχ κλασματικές διαστάσεις) και τη θεωρία πληροφορίας (μέση ποσότητα κοινής πληροφορίας). Άλλες μεθοδολογίες, όπως για παράδειγμα η μελέτη του μετασχηματισμού κυματιδίου, εξετάζονται επίσης. Επιπλέον, δίνεται έμφαση στη στατιστική αξιολόγηση των εξαγόμενων αποτελεσμάτων με στόχο την ποσοτικοποίηση της σημαντικότητάς τους και τον καθορισμό ης ευαισθησίας και της ειδικότητας που επιτυγχάνουν οι μεθοδολογίες. Ένα σημαντικό θέμα με τη δουλειά της ομάδας μας στο οποίο θα έπρεπε να δοθεί έμφαση είναι ο τύπος των χρησιμοποιούμενων δεδομένων. Σε αντίθεση με τις περισσότερες δημοσιευμένες μελέτες που επικεντρώνονται στη χρήση δεδομένων από εν τω βάθει ΗΕΓ καταγραφές, οι προσπάθειές μας στρέφονται στην ανάπτυξη μεθοδολογιών εφαρμοζόμενων όχι μόνο σε εν τω βάθει καταγραφές αλλά και σε καταγραφές επιφανείας, καθώς οι καταγραφές αυτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν και σε μη επεμβατικές προσεγγίσεις καταστολής των κρίσεων. Τέτοιες μη-επεμβατικές προσεγγίσεις είναι πιο ελκυστικές και μπορούν να οδηγήσουν σε ένα ασφαλέστερο πρωτόκολλο πρόβλεψης και αναστολής των επιληπτικών κρίσεων. Προς αυτήν την κατεύθυνση μελετώνται επιπρόσθετα και μεθοδολογίες αυτόματου εντοπισμού και απομάκρυνσης παρασίτων του Ηλεκτροεγκεφαλογραφήματος, μέσω της μεθοδολογίας Ανάλυσης σε Ανεξάρτητες Συνιστώσες.

Μοντέλα συνδεσιμότητας εγκεφάλου

Η ρυθμικότητα είναι ένα χαρακτηριστικό το οποίο παρατηρείται ευρέως στην ηλεκτρική δραστηριότητα του εγκεφάλου και προσδιορίζει τον συγχρονισμό μεταξύ δικτύων νευρώνων σε διάφορες περιοχές του εγκεφάλου. Ο τρόπος συσχέτισης και συνεργατικής τους συμπεριφοράς καθορίζεται κατά την εκτέλεση συγκεκριμένων νοητικών διεργασιών. Ο βαθμός συγχρονισμού μεταξύ των δομών εγκεφάλου αναλύεται κυρίως με τεχνικές συμφωνίας (coherence analysis). Σημαντική παράμετρος στην σύγχρονη νευροφυσιολογία αποτελεί η αιτιώδης σχέσης (κατεύθυνση συσχέτισης) μεταξύ των ηλεκτροφυσιολογικών σημάτων. Η μελέτη των αιτιωδών σχέσεων στο ηλεκτρο-εγκεφαλογράφημα μπορεί να προσδώσει χρήσιμη πληροφορία σχετικά με τη ροή πληροφοριών και τη φλοιώδη συνδεσιμότητα του ανθρώπινου εγκεφάλου. Διάφορες μέθοδοι για την εκτίμηση της αιτιώδους σχέσης έχουν αναπτυχθεί για τις άμεσες και έμμεσες αλληλεπιδράσεις μεταξύ των ηλεκτροεγκεφαλογραφικών (EEG) σημάτων και προκλητών δυναμικών (ERP). Τα συμπεράσματα μπορούν να απεικονιστούν σε χάρτες εγκεφάλου που παρουσιάζουν τη συνδεσιμότητα μεταξύ των δομών εγκεφάλου. Η μελέτη της ροής πληροφοριών παρέχει χρήσιμη πληροφορία για τις ανώτερες γνωστικές λειτουργίες και το νοητικό επίπεδο (mental state). Αυτές οι πληροφορίες είναι πολύ σημαντικές στη θεραπεία και κατανόηση νευροψυχολογικών διαταραχών (ιδεοψυχαναγκαστικές διαταραχές, σχιζοφρενία, δυσλεξία) αλλά και νευρολογικών διαταραχών όπως τη χωρική διάδοση μιας επιληπτικής κρίσης ή πώς οι δομές εγκεφάλου στον φλοιό επικοινωνούν η μια με την άλλη σε περιπτώσεις ασθενειών του Parkinson.

Εντοπισμός ενδοκρανιακής πηγής

Ο προσδιορισμός ενδοκρανιακών πηγών της ηλεκτρικής δραστηριότητας του εγκεφάλου με βάση EEG / ERP καταγραφές επιφάνειας, είναι σημαντικός, καθώς επιτρέπει τη βελτιωμένη κατανόηση των βασικών μηχανισμών νοητικών διεργασιών και έναν καλύτερο χαρακτηρισμό των παθολογικών καταστάσεων. Για το σκοπό αυτό, χρησιμοποιούνται ποικίλες τεχνικές που ακολουθούν διαφορετικές προσεγγίσεις και υποθέσεις. Η επιλογή της καταλληλότερης τεχνικής είναι καλύτερα στοχευμένη εάν υπάρχει a priori πληροφορία σχετικά με τις πηγές και το σχήμα της κεφαλής. Αναπτύσσονται ακόμη μέθοδοι για την ενσωμάτωση των αποτελεσμάτων απεικόνισης των πηγών με ανατομικά δεδομένα για να καθοριστούν οι συντεταγμένες των ενεργών πηγών με βάση τις περιοχές Broadmann ή τις συντεταγμένες Talairach, και να εξαχθούν συμπεράσματα σχετικά με τις ενεργές ανατομικές / λειτουργικές δομές. Κλινικές εφαρμογές της μη επεμβατικής απεικόνισης των πηγών περιλαμβάνουν τη βελτιωμένη κατανόηση και διάγνωση των διαταραχών όπως η κατάθλιψη, η σχιζοφρένεια, η νόσος του Πάρκινσον και η νόσος του Alzheimer. Επιπλέον, ο εντοπισμός πηγών σε συνδυασμό με εξατομικευμένα απεικονιστικά δεδομένα αποτελούν ένα ισχυρό εργαλείο νευροθεραπευτικών πρακτικών, όπως η χειρουργική θεραπεία της Επιληψίας.

Νευρώνες και Νευρωνικά Δίκτυα: Υπολογιστικά Μοντέλα

Μοντελοποίηση των βασικών γαγγλίων

Η υποκείμενη παθοφυσιολογία της νόσου του Πάρκινσον αποδίδεται σχεδόν με βεβαιότητα στα δομικά και λειτουργικά χαρακτηριστικά των βασικών γαγγλίων, μίας ομάδας πυρήνων στο κέντρο του εγκεφάλου. Η μοντελοποίηση του εγκεφάλου, γενικά, και των βασικών γαγγλίων ειδικότερα, έχει ξεκινήσει από τις αρχές του 20ου αιώνα. Ωστόσο, η επιτυχία μίας νέας θεραπευτικής τεχνολογίας έχει καταστήσει την ανάπτυξη μοντέλων για τα βασικά γάγγλια ακόμα πιο προκλητική: Η Εν Τω Βάθει Διέγερση (Deep Brain Stimulation-DBS) έχει προέλθει από την οικογένεια των θεραπευτικών παρεμβάσεων πρόκλησης τεχνητής βλάβης. Πρωτοεμφανίστηκε μόλις πριν από δέκα χρόνια και από τότε έχει κυριαρχήσει στις νευροχειρουργικές παρεμβάσεις για ανθεκτικούς τύπους της νόσου του Πάρκινσον. Ωστόσο, στην περίπτωση της DBS, η προσέγγιση αποδείχθηκε επιτυχής πρώτα στην πράξη, ενώ στη θεωρία ακόμα και οι στοιχειώδεις αρχές λειτουργίας παραμένουν αβέβαιες και χρειάζεται να αποσαφηνισθούν. Κατά τη διάρκεια της διαδικασίας τοποθέτησης του ηλεκτροδίου DBS, τυπικά αποκτούνται μικροηλεκτροδιακές καταγραφές από τα βασικά γάγγλια. Αυτές οι καταγραφές είναι χρήσιμες για την επιλογή του ακριβούς σημείου-στόχου για τη μόνιμη τοποθέτηση των ηλεκτροδίων DBS, η αξία τους όμως προχωρά πολύ πέρα από αυτό. Οι πληροφορίες που περιλαμβάνονται σε αυτές τις καταγραφές είναι πολλαπλές, καλύπτοντας ένα εύρος δραστηριότητας από τα χαμηλόσυχνα δυναμικά τοπικού πεδίου μέχρι τις υψίσυχνες σειρές νευρωνικών εκφορτίσεων. Εκμεταλλευόμενοι αυτή την ποικιλία δεδομένων και εξαιτίας επιπλέον της ιεραρχικής δομής του εγκεφάλου, σχεδιάζουμε μοντέλα για την προσομοίωση μηχανισμών που ανήκουν σε διάφορα λειτουργικά επίπεδα περιγραφής,εκτεινόμενα από τους λεπτομερείς υποκυτταρικούς μέχρι τους συνολικούς συστημικούς χώρους. Μέχρι σήμερα παραμένει ασαφές ποιο επίπεδο μοντελοποίησης μοναδικών νευρώνων είναι πιο κατάλληλο για την κατανόηση της δυναμικής και των υπολογισμών που πραγματοποιούνται σε τόσο ευρεία συστήματα όπως τα βασικά γάγγλια: η προσπάθεια από τη μία να ενσωματωθεί κάθε βιολογική και λειτουργική λεπτομέρεια των υπό εξέταση νευρώνων είναι πιθανό να επισκιάσει την επικέντρωση στη δυναμική των δικτύων, ενώ από την άλλη ο περιορισμός των προσεγγίσεων σε εξαιρετικά αφηρημένα σχέδια επεξεργασίας δημιουργεί αμφιβολίες σχετικά με τη βιολογική συνάφεια των συμπερασμάτων. Μια λεπτομερής κατανόηση της λειτουργίας των νευρώνων παράλληλα με την ευστάθεια και την αποτελεσματικότητα της επεξεργασίας της πληροφορίας από τα επιμέρους δίκτυα και το συνολικό σύστημα μπορεί να επιτευχθεί μόνο με τη συσχέτιση των διαφόρων επιπέδων περιγραφής. Έτσι, η ομάδα μας επικεντρώνεται σε πολυεπίπεδες προσεγγίσεις ιεραρχικής μοντελοποίησης και στην ανάπτυξη αποτελεσματικών τεχνικών μετάβασης μεταξύ των διαφόρων επιπέδων. Οι προσπάθειές μας σε ό,τι αφορά τα μοντέλα των βασικών γαγγλίων εστιάζουν στη λειτουργία της υποθαλαμικού πυρήνα, τόσο λόγω του κεντρικού του ρόλου στη λειτουργία του συστήματος συνολικά όσο και επειδή είναι πλέον ο καθιερωμένος στόχος της Εν Τω Βάθει Διέγερσης για τη νόσο του Πάρκινσον. Η μελέτη της λειτουργίας αυτού του πυρήνα μέσα στα πλαίσια των βασικών γαγγλίων γίνεται μέσω βιολογικά εύλογων μοντέλων που ακολουθούν το φορμαλισμό Hodgkin-Huxley και είναι κατάλληλα για την ενσωμάτωσή τους σε ομάδες συλλειτουργούντων νευρώνων. Σε άλλες προσεγγίσεις χρησιμοποιούμε μοντέλα πληθυσμών, τα οποία αναδεικνύουν αποτελεσματικά τις ιδιότητες και τις λειτουργικές αποκρίσεις των πυρήνων μέσα στα βασικά γάγγλια. Στο επίπεδο συστήματος, διάφοροι υποθετικοί μηχανισμοί έχουν προταθεί για τη λειτουργία των βασικών γαγγλίων και τη συμμετοχή τους στις λειτουργίες της επιλογής δράσης, την αναπαράσταση της μνήμης εργασίας, την παραγωγή ακολουθιών δράσεων και τη γνωσιακή επεξεργασία. Ο στόχος της ομάδας μας, μέσω υπολογιστικών μοντέλων σε υψηλό επίπεδο αφαίρεσης, είναι η σε βάθος μελέτη της υπόθεσης ότι τα βασικά γάγγλια αποτελούν τον κεντρικό διακόπτη λήψης αποφάσεων, τόσο σε κινητικές όσο και σε γνωσιακές λειτουργίες. Ιδιαίτερη έμφαση δίνεται σε υποθέσεις για την επίδραση της ντοπαμίνης στην ομαλή λειτουργία του δικτύου των βασικών γαγγλίων αλλά και στην παραγωγή των χαρακτηριστικών παρκινσονικών σχημάτων δραστηριότητας.

Βελτιστοποίηση Εν τω Βάθει Εγκεφαλικής Διέγερσης

Μέσω της προσομοίωσης της νευρωνικής δραστηριότητας σε παθολογικές καταστάσεις και της επίδρασης της προσομοίωσης σε αυτή τη δραστηριότητα, επιδιώκουμε την ανάπτυξη προηγμένων τεχνικών για τη βελτιστοποίηση των θεραπευτικών αποτελεσμάτων της εν τω βάθει εγκεφαλικής διέγερσης (Deep Brain Simulation-DBS). Κεντρικό στοιχείο των προσπαθειών μας αποτελεί ο συνδυασμός προσεγγίσεων μοντελοποίησης με πραγματικές διεγχειρητικές μικροηλεκτροδιακές καταγραφές, οι οποίες έχουν αποκτηθεί από τη Νευροχειρουργική Κλινική του Πανεπιστημίου Αθηνών. Επίσης, δεδομένου ότι η μοντελοποίηση των βασικών γαγγλίων μπορεί να συνδυαστεί με δεδομένα από DBS ώστε να παραχθούν πληροφορίες σχετικά με τις ιδιότητες των υποκείμενων ιστών, τα μοντέλα βασικών γαγγλίων σχεδιάζονται με τρόπο που μπορεί να υποστηρίξει προσομοιώσεις της αλληλεπίδρασης της DBS με τους ιστούς, παρέχοντας έτσι ενδείξεις για την εγκυρότητα της προσέγγισης. Άλλοι στόχοι περιλαμβάνουν τον προσδιορισμό των λειτουργικών χαρακτηριστικών παραμέτρων, καθώς και την υποβοήθηση της ακριβούς τοποθέτηση των ηλεκτροδίων διέγερσης, κατά τη διάρκεια της DBS παρέμβασης. Έχουμε επικεντρώσει τις προσπάθειές μας στην αλγοριθμική σχεδίαση ενός συστήματος DBS κλειστού βρόχου μέγιστης αποδοτικότητας για τη νόσο του Πάρκινσον και τη δυσίατη ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή. Το σύστημα ελέγχου στοχεύει στην ενσωμάτωση των αναπτυγμένων υπολογιστικών μοντέλων με τελειοποιημένες τεχνικές βελτιστοποίησης ώστε να επιτρέπει τον ταχύ καθορισμό και τη χορήγηση θεραπευτικά και ενεργειακά αποτελεσματικών πρωτοκόλλων διέγερσης. Η χορήγηση της διέγερσης προσαρμόζεται στη δυναμική των συμπτωμάτων των κινητικών και νευροψυχιατρικών διαταραχών μέσω της αξιόπιστης αξιολόγησης από εύρωστους βιοδείκτες που συλλαμβάνουν τη κλινική κατάσταση του ασθενούς σε πραγματικό χρόνο. Εκτός από την ουσιαστική βελτίωση του θεραπευτικού αποτελέσματος, η εφαρμογή αυτών των συστημάτων στην κλινική πράξη στοχεύει στη σταδιακή αντικατάσταση της μετεγχειρητικής κλινικής διαχείρισης, που συνιστά μια χρονοβόρα και όχι βέλτιστα αποτελεσματική διαδικασία. Επιπλέον, στοχεύει στην ελαχιστοποίηση της κατανάλωσης ενέργειας και τη μείωση της συχνότητας των χειρουργικών επεμβάσεων αντικατάστασης της τροφοδοσίας, του εμπλεκόμενου κινδύνου μολύνσεων και του ρυθμού των διαδικασιών επαναφόρτισης.